近日，我校基础医学院张璐、张琳团队在brain杂志（中科院1区）发表了题为“cdc42gap deficiency contributes to the alzheimer’s disease phenotype”的研究论文。南方医科大学基础医学院博士肖彬、祝梦娟为共同第一作者，张璐、张琳教授为共同通讯作者。
阿尔兹海默病（ad）是目前世界范围内发病率第一的神经退行疾病。cdc42属于小g蛋白rho家族，cdc42gap是cdc42活性的负调控因子，调控其从活性状态转化为非活性状态。研究团队引入了cdc42持续激活突变小鼠（cdc42gap /-，gap）及阿尔茨海默病模型小鼠app/ps1（ad），同时将两株小鼠杂交获得gap/ad杂合小鼠，发现4月龄gap小鼠出现学习能力下降、认知功能损伤，同时伴有神经元衰老、树突棘密度降低，gap/ad小鼠损伤更严重，并且随年龄增加11月龄的gap小鼠、gap/ad小鼠损伤进一步加重。与此同时，发现11月龄gap小鼠海马及皮质区出现与ad小鼠相似的tau蛋白过度磷酸化及aβ沉积，且gap/ad杂合小鼠进一步加重。在细胞水平上，制备了cdc42组成型激活和显性负效突变慢病毒，在小鼠海马及皮质原代神经元中验证了cdc42持续激活参与调控神经元衰老、tau蛋白过度磷酸化及树突棘密度丢失。
为了进一步阐明cdc42持续激活诱导小鼠出现ad样症状及表型的机制，研究团队对11月龄gap小鼠海马脑区进行了定量磷酸化修饰组学及蛋白组学的分析和验证，结果显示gap小鼠海马区糖原合成酶激酶-3β（gsk-3β）活性增高，表现在其9位点及389位点磷酸化水平降低、216位点磷酸化水平升高，上述研究提示cdc42持续激活可能通过激活gsk-3β 介导ad样表型的发生发展。有意义的是，研究团队在ad患者大脑皮质病理标本中验证了cdc42通路的激活及gsk-3β活性的增加。该研究揭示了cdc42通路参与调控ad发生发展的关键机制，为ad的治疗提供新靶点。
研究团队近年围绕小g蛋白rho家族对神经精神疾病突触可塑性调控机制展开研究。先后报道cdc42通路在药物成瘾记忆突触可塑性及成瘾相关行为中发挥重要作用（biochim biophys acta mol basis dis, biol psychiatry, theranostics），并且cdc42通路参与调控帕金森病突触重塑和行为异常（aging cell）。上述研究提示小g蛋白 rho家族在神经精神疾病中功能的多样性与复杂性，及作为药物靶标的重要意义。
附图 cdc42通路介导ad样表型的发生发展
